随着分子生物学及流行病学研究的深入，阴道微生态平衡改变与宫颈癌的关系成为研究热点。为进一步提高宫颈疾病的诊治水平，加强学术交流，了解诊治难点及疑点，提高宫颈高危型HPV感染的有效性和安全性。山东大学基础医学院-齐鲁医院主办的“瑞琳他抗联合使用梵必妥治疗宫颈高危型HPV感染有效性及安全性的多中心临床研究”项目启动会于2023年6月8日召开，本次项目负责人为山东大学齐鲁医院张友忠教授、山东大学基础医学院刘世利教授。会议还邀请了多名专家对项目方案、项目基础研究及其他注意事项进行讲解。

近年来，随着临床对子宫颈病变研究的不断深入,大量研究证实，高危型人乳头瘤病毒 (HR-HPV) 持续感染与宫颈上皮内病变密切相关，且随病变发展有癌变风险。但也有研究发现，部分HR-HPV感染患者在宫颈恶性病变前可自行转归。由此可见，HR-HPV感染并不是导致宫颈癌的唯一因素。女性阴道微生态由阴道解剖结构、阴道菌群、局部免疫及周期性内分泌组成,其中阴道菌群被认为是维持阴道酸性环境和激活免疫功能动态平衡的核心,若阴道菌群失调。可破坏阴道内正常微生态，增加感染性生殖道疾病的发生风险,并且和疾病进展甚至癌变发生相关。

阴道微生态对HPV感染的影响是通过多种分子机制、相关免疫因子实现的。研究表明，HR-HPV感染与阴道微生态存在相关性，阴道微生态动态平衡可促进HR-HPV感染转归，而微生态破坏可增加HR-HPV感染侵袭风险，促进宫颈上皮内瘤样病变进程。阴道内炎症反应、乳酸杆菌缺失及pＨ值升高均会增加女性对HR-HPV的易感性。因此，子宫颈病变患者有明显阴道微生态改变及HR-HPV感染，且阴道微生态改变与HR-HPV感染存在一定相关性。

刘世利教授表示，对HR-HPV感染者应同时进行阴道微生态检测，了解有无合并阴道炎症。瑞琳他抗可治疗宫颈HR-HPV感染，妇科流体敷料有助于阴道炎患者快速恢复和重建阴道微生态环境。通过分别观察干扰素、干扰素+梵必妥、单独使用瑞琳他抗、单独使用梵必妥、瑞琳他抗+梵必妥对临床菌株生长的促进/抑制作用，实时监控细菌生长过程中ROS改变对免疫细胞分化的影响，以及对HPV病毒的杀灭作用和作用机制。通过最终基础研究数据和临床数据来分析菌群改变与临床HR-HPV治疗效果的相关性。

HR-HPV感染并非都会导致癌前病变或宫颈癌，阴道微生物多样性的改变可能是造成HPV持续感染继而发生宫颈病变的伴随因素。阴道微生物不仅可执行生理功能，亦可抵御潜在病原菌感染，一旦菌群结构失衡，就会增加生物个体感染各种生殖系统疾病的风险。已有研究表明阴道微生态环境与宫颈鳞状上皮内病变 甚至宫颈癌变的发生发展有关。HR-HPV持续感染是宫颈癌发生的主要病因。阴道微生态是HPV入侵宫颈的第一道防线，HR-HPV感染可能与机体阴道微生态平衡存在一定的相关性。

越来越多研究表明，下生殖道感染、阴道微生态失调与HPV感染、CIN及子宫颈癌的发生密切相关。BV是临床上常见的一种阴道内正常菌群失调所致的混合感染，是由乳杆菌减少、阴道纤毛菌与加德纳菌等厌氧菌增多引起的阴道微生态失调综合征。BV导致阴道pH值升高，黏膜屏障被破坏，黏蛋白降解酶和唾液酸苷酶会增多，加剧了阴道与宫颈黏膜屏障的破坏，促使大量致病菌在阴道内部吸附。很多学者的研究发现，感染HPV的患者阴道菌群多样性增加，乳杆菌含量明显下降，多种厌氧菌属过度增殖，进一步引起阴道内菌群紊乱加重。

刘洪丽教授介绍了阴道微生态与HR-HPV感染的相关共识，阴道微生态失调与HSIL的持续和逆转缓慢有关。优势乳杆菌可促进HPV的清除和宫颈病变的逆转，体内和体外益生菌的使用有助于HPV清除。对HR-HPV持续感染人群、HSIL人群同时合并阴道炎者，应积极治疗，争取尽快恢复正常的阴道微生态环境。项目通过观察瑞琳他抗联合使用梵必妥治疗宫颈HR-HPV前后阴道微生态指标的变化，进一步揭示梵必妥通过改善阴道内微环境，促进HR-HPV转阴的作用机制。

阴道微生物受环境、生活习惯、激素等多种因素的影响，菌群结构的组成有所不同，而占比不同的菌群因其不同的生物学特性导致它们在HPV感染及宫颈病变的发生中呈现不同的相关性。常见菌群结构的组成为卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌、惰性乳杆菌、詹氏乳杆菌和缺乏乳杆菌；研究发现卷曲乳杆菌能够分泌黏附因子促进乳酸杆菌黏膜定植而抑制阴道加德纳菌依附；能够产生的过氧化氢调节阴道内pH及抑制致病微生物的生长；能够分解阴道细胞内的糖原，产生乳酸分子激活环磷酸腺苷上调细胞的自噬作用，清除阴道局部凋亡细胞、氧化应激碎片等对阴道上皮细胞发挥了重要的保护作用。

以惰性乳杆菌为主和缺乏乳杆菌的阴道微生态中，左旋乳酸比例较高，使细胞外基质金属蛋白酶诱导因子表达增加和基质金属蛋白酶8(MMP-8) 的活化，导致宫颈完整性破坏，利于HPV侵入基层角化细胞。以卷曲乳杆菌为主的阴道微生态中，宫颈阴道黏液黏性较高，可限制病毒颗粒的侵入，还能够抑制组氨酸去乙酰化酶，激活一些参与阴道局部固有免疫分子的基因转录，从而达到激活免疫清除病原体的目的。

与会专家们围绕“如何正确联合瑞琳他抗和梵必妥治疗宫颈高危型HPV感染？”进行了深入探讨，专家们一致认为，改善阴道微生态可以显著地减少持续感染HPV的风险，是今后HPV干预的研究方向之一。最后，与会专家认可了梵必妥在阴道微生态调节临床中的应用，赞扬了梵必妥援助项目减轻患者经济负担的举措。本次研究旨在分析瑞琳他抗联合使用梵必妥治疗宫颈高危型HPV感染有效性及安全性，以期为宫颈高危型HPV感染的治疗提供参考。